臺(tái)式核磁19F完美解決在線監(jiān)測(cè)應(yīng)用方案

介紹

核磁光譜(NMR)由于其出色的結(jié)構(gòu)解析和定量能力，它已成為化學(xué)家最有價(jià)值的工具之一。這種能力使NMR光譜學(xué)能夠有效地監(jiān)視和分析反應(yīng)。 流動(dòng)化學(xué)的最新進(jìn)展使得NMR可用于在線和在線流動(dòng)分析。 這種過(guò) 渡允許化學(xué)過(guò)程從“批處理模式”轉(zhuǎn)換為“連續(xù)流模式”，并最終 導(dǎo)致自動(dòng)化。自動(dòng)化過(guò)程提高了安全性，使化學(xué)家能夠最大程度地 提高效率，并專注于更多的技術(shù)工作，例如計(jì)劃實(shí)驗(yàn)，解釋數(shù)據(jù)和 開發(fā)新項(xiàng)目。[1]流動(dòng)化學(xué)的一個(gè)重要好處是它使化學(xué)家可以實(shí)時(shí)訪問(wèn)化學(xué)反應(yīng)的狀態(tài)，這有助于控制化學(xué)反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)，產(chǎn)率，可擴(kuò)展性和效率。目前，化學(xué)家采用氣相色譜（GC），高效液相色譜（HPLC），紫外可見光譜（UV-vis）和高分辨率NMR光譜等分析技術(shù)來(lái)深入了解在線流動(dòng)反應(yīng)。[2]盡管NMR在結(jié)構(gòu)解析方面優(yōu)于其他技術(shù)，并且在定量方面具有準(zhǔn)確性，但NMR通常仍被低估。在工業(yè)上，由于儀器的體積大且價(jià)格昂貴（高昂的初始成本，維護(hù)，冷凍劑和知識(shí)淵博的專職人員來(lái)保持儀器的運(yùn)轉(zhuǎn)和運(yùn)行），高磁場(chǎng)NMR光譜儀的實(shí)施并不總是可行的。 良好的工作條件）。 但是，由于低場(chǎng)臺(tái)式NMR光譜學(xué)的進(jìn)步，與高通量系統(tǒng)相比，使用NMR光譜進(jìn)行在線或在線分析是有可能的，其成本僅為一小部分，而且占地空間小得多。 為了將此分析技術(shù)用于流體化學(xué)，在進(jìn)行反應(yīng)監(jiān)控之前必須滿足一些條件：

1.目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)必須可溶于所需的溶劑

2.感興趣的化學(xué)物種必須包含NMR活性核（例如1H）

3.感興趣的信號(hào)必須與其他信號(hào)區(qū)分開可以使用以下方程式監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程。

術(shù)語(yǔ)“在線”和“在線”表示無(wú)需任何人工操作即可分析化學(xué)物種的能力。這兩個(gè)過(guò)程都需要將反應(yīng)混合物和NMR探針以某種形式連接。“在線”分析是指何時(shí)將反應(yīng)混合物的等分試樣從制造過(guò)程中

定期轉(zhuǎn)移出去。如果沒(méi)有從過(guò)程流中除去樣品，并且對(duì)流進(jìn)行連續(xù)分析，則會(huì)發(fā)生“在線”分析。[3]

使用我們的NMReady-flow套件，可以輕松修改NMReady-60，以進(jìn)行在線反應(yīng)監(jiān)測(cè)。該套件包括：

1.一種定制的硼硅酸鹽玻璃流通池，設(shè)計(jì)用于跨越NMReady-60的長(zhǎng)度

2.連接玻璃流動(dòng)池和色譜管所需的必要接頭完全組裝后，在線反應(yīng)系統(tǒng)（反應(yīng)混合物，必要的連接件，泵和NMReady-60）類似于圖1中的插圖。

由于NMR光譜的非破壞性性質(zhì)，使用NMR進(jìn)行反應(yīng)監(jiān)測(cè)可以與其他一系列分析技術(shù)聯(lián)用，從而可以收集更多信息。

在該實(shí)驗(yàn)中，按照Z(yǔ)ell等[4]稍加修改的程序，通過(guò)在線19F NMR光譜和NMReady-60監(jiān)測(cè)4-氟苯甲酸與2,2,2-三氟乙醇的酯化反應(yīng)。然后可以將從該反應(yīng)中獲得的數(shù)據(jù)用于半定量計(jì)算每個(gè)階段中存在的每種氟化物質(zhì)的百分比。

步驟

準(zhǔn)備解決方案

將2,2,2-三氟乙醇（0.25g，2.5 mmol）和4-氟苯甲酸（0.35g，2.5 mmol）溶于5 mL丙酮（非氘代）中。 然后使該反應(yīng)混合物以1mL min-1的速率循環(huán)。 隨著反應(yīng)的進(jìn)行，在兩次獲取之間以規(guī)則的間隔（每4分鐘一次，共48分鐘）添加羰基二咪唑（70mg，每次添加；840mg，總計(jì)5.18mmol）。

監(jiān)測(cè)反應(yīng)

在添加羰基二咪唑（CDI）之前，獲得了19FNMR光譜（光譜寬度=100ppm，光譜中心=-100ppm，掃描次數(shù)=16，延遲=0秒，點(diǎn)數(shù)=8192）。通過(guò)將CDI加入反應(yīng)混合物中來(lái)引發(fā)反應(yīng)。使用NMReady上的動(dòng)力學(xué)模塊，每4分鐘記錄一次19FNMR光譜（等待類型=線性，簇?cái)?shù)=12，等待單位=秒，等待時(shí)間（tau）=240）。

為了監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程，測(cè)量了反應(yīng)物（2，-77.7ppm），主要產(chǎn)物（3，-74.5ppm）和次要產(chǎn)物（4，-75ppm）的三氟甲基共振（-CF3）。

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?結(jié)果/討論

圖2. 2，2，2-三氟乙醇，4-氟苯甲酸和CDI隨時(shí)間發(fā)生酯化反應(yīng)的反應(yīng)方案（頂部）和19F NMR光譜的堆疊圖（底部）。

如圖2所示，反應(yīng)混合物的放大19F NMR光譜顯示三個(gè)三重峰。-77.7ppm處的信號(hào)是反應(yīng)物（2,2,2-三氟乙醇2），-74.5 ppm處的信號(hào)是主要產(chǎn)物（4-氟苯甲酸2,2,2-三氟乙基酯3），-75ppm是次要產(chǎn)物（N-（2,2,2-三氟乙氧基羰基）咪唑，4）。顯而易見的是，隨著反應(yīng)的進(jìn)行，化合物2的信號(hào)隨時(shí)間降低，同時(shí)化合物3和4的信號(hào)也隨之增加。圖3顯示了每種物質(zhì)隨時(shí)間的相對(duì)整合面積。顯然，反應(yīng)物在反應(yīng)中被完全消耗，穩(wěn)定地形成了主要和次要產(chǎn)物。包括所有物種的總整合面積以顯示反應(yīng)物和產(chǎn)物之間的質(zhì)量平衡。在圖4中，顯示了反應(yīng)混合物的三個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)以及氟化物質(zhì)的相對(duì)積分。從這些相對(duì)積分中，可以確定反應(yīng)的進(jìn)程以及存在的反應(yīng)物和產(chǎn)物的量。通過(guò)使用等式1，可以計(jì)算每種反應(yīng)物和目標(biāo)產(chǎn)物的量。表1顯示在時(shí)間點(diǎn)a，僅存在化合物2。在時(shí)間點(diǎn)b，大約31.4％的化合物2尚未反應(yīng)，并且在時(shí)間點(diǎn)c，可見所有化合物2已被消耗在反應(yīng)混合物中。

圖3.通過(guò)跟蹤各自的-CF3基團(tuán)，在不同時(shí)間點(diǎn)的每種反應(yīng)物，主要產(chǎn)物和次要產(chǎn)物的量的積分面積與時(shí)間（分鐘）的關(guān)系圖。 包括積分之和以顯示反應(yīng)物和產(chǎn)物之間的質(zhì)量平衡。

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圖4.反應(yīng)混合物的三個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)：a）開始，b）中間和c）反應(yīng)結(jié)束，溶液中每種目標(biāo)氟化物的相對(duì)積分。

結(jié)論

基于19F NMR光譜中氟化反應(yīng)物和產(chǎn)物積分面積的反應(yīng)進(jìn)程（％）。

在該實(shí)驗(yàn)中，使用氟NMR光譜監(jiān)測(cè)酯化反應(yīng)。由于反應(yīng)物和產(chǎn)物的-CF3基團(tuán)之間的化學(xué)位移不同，因此可以使用19FNMR光譜監(jiān)測(cè)使用NMReady-60的反應(yīng)進(jìn)程。此外，從光譜中獲得了半定量數(shù)據(jù)，可以確定溶液中化合物2、3和4（反應(yīng)物和產(chǎn)物）的量。

參考文獻(xiàn)

[1]?Gomez, M.; de la Hoz, A. Beilstein J.Org.Chem. 2017, 13, 285-300.

[2] Danieli, E.; Perlo, J.; Duchateau, A.; Verzijl, G.; Litvinov, V.; Blümich, B.;

Casanova, F. ChemPhysChem 2014, 15?(14), 3060-3066.

[3]?Browne, D.; Wright, S.; Deadman, B.; Dunnage, S.; Baxendale, I.;

Turner, R.; Ley, S. Rapid Commun. Mass Spectrom. 2012, 26 (17),

1999-2010.

[4]?Zell, M.; Marquez, B.; am Ende, D.; Dube, P.; Gorman, E.; Krull, R.;

Piroli, D.; Colson, K.; Fey, M. Monitoring Chemical Reactions in Real Time

with NMR Spectroscopy http://www.rsc.org/events/download/Document/

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